Thèse : Émilie COURTY – Adaptation de fonction et de masse des cellules bêta pancréatiques dans un modèle d’insulinorésistance induite par les glucocorticoïdes

(Équipe Fève)

Les diabètes de type 1 et de type 2 sont caractérisés par une sécrétion insuffisante d’insuline et une diminution de la masse des cellules bêta. Pouvoir régénérer une masse de cellules bêta fonctionnelle est donc un enjeu thérapeutique dans le traitement du diabète. Dans cet optique, nous cherchons à identifier des facteurs et mécanismes permettant d’augmenter la masse de cellules bêta. Nous nous sommes intéressés aux mécanismes de plasticité des cellules bêta dans un contexte d’insulino résistance.

Dans un modèle murin d’insulino-résistance provoquée par administration chronique de glucocorticoïdes, nous avons mis en évidence une adaptation de fonction des cellules bêta par hypersécrétion d’insuline. De manière intéressante une augmentation continue et progressive de la masse des cellules bêta par prolifération mais surtout par néogénèse de cellules bêta a pu être observée. Bien que la néogénèse de cellules bêta ait été décrite dans d’autres modèles murins comme un processus récapitulant le programme de différenciation fœtale c’est à dire dérivant de cellules canalaires marquées par l’expression de Sox9 et re-exprimant Ngn3, nos expériences de lignage endocrine ont révélé que les cellules bêta néoformées ne dérivent pas des cellules Sox9 ou Ngn3. L’invalidation du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) dans le pancréas n’altère pas l’adaptation pancréatique par néogénèse dans notre modèle d’hypercorticisme, suggérant un effet indirect des GC sur la néogénèse de cellules bêta. Cette hypothèse a pu être confirmée par la mise en évidence de la présence dans le sérum des souris CORT d’un facteur capable de stimuler la néogénèse des cellules bêta in vitro. Enfin après déplétion totale des cellules bêta, l’administration de GC permet une restauration partielle de la masse de cellules béta par néogénèse.

Nos résultats apportent la preuve d’une néogénèse active et induite de cellules bêta dans le pancréas adulte de souris insulino-résistantes. Cette adaptation pancréatique résulte d’une communication inter organe adaptative et l’identification du facteur pro-néogénique représente une piste thérapeutique pour les pathologies liées aux déficiences du pancréas endocrine.