Transcriptional profiling at DLK1/MEG3 domain explains clinical overlap between imprinting disorders (Équipe Netchine)

Sci. Adv. 2019; 5 : eaau9425

Clinical and molecular overlap in imprinting disorders

Imprinting disorders (ID) often affect growth in humans, leading to diseases with overlapping features, regardless of the genomic region affected. IDs related to hypomethylation of the human 14q32.2 region and its DLK1/MEG3 domain are associated with Temple syndrome (TS14). TS14 is a rare type of growth retardation, the clinical signs of which overlap considerably with those of Silver-Russell syndrome (SRS), another ID related to IGF2 downregulation at 11p15.5 region. We show that 14q32.2 hypomethylation affects expression, not only for genes at this locus, but also for other imprinted genes, and especially lower IGF2 levels at 11p15.5. Furthermore, expression of nonimprinted genes are also affected, some of which are also deregulated in SRS patients. These findings highlight the epigenetic regulation of genes expression at the DLK1/MEG3 domain. Expression profiling of TS14 and SRS patients highlights common signatures, which may account for the clinical overlap observed between TS14 and SRS.

Le profil d’expression au locus DLK1 / MEG3 explique le chevauchement clinique des  pathologies liées à l’empreinte

Les pathologies liées à l'empreinte parentale affectent souvent la croissance chez l'homme, entraînant des syndromes dont les caractéristiques cliniques se chevauchent, quelle que soit la région génomique touchée. Celles liées à l’hypométhylation de la région du chromosome 14q32.2 et de son domaine de gènes soumis à empreinte DLK1 / MEG3 sont associées au syndrome de Temple (TS14). Le TS14 est une forme rare de retard de croissance dont les signes cliniques se superposent beaucoup avec ceux du syndrome de Silver-Russell (SRS), une autre maladie liée à une dérégulation des gènes soumis à empreinte touchant la région 11p15.5, aboutissant à une baisse d’expression d’IGF2. Nous montrons que l'hypométhylation en 14q32.2 affecte l'expression, non seulement des gènes de ce locus, mais également celle d'autres gènes soumis à empreinte, en particulier l’expression d'IGF2 en 11p15.5. De plus pour les patients TS14, l'expression de gènes non soumis à empreinte est également affectée, dont certains sont également perturbés chez les patients présentant un SRS. Ces découvertes permettent d’avancer dans la compréhension de la régulation épigénétique de l'expression des gènes du domaine DLK1 / MEG3. Le profil d'expression génique des patients atteints de TS14 et de SRS montre des signatures communes qui peuvent expliquer le chevauchement clinique observé entre le TS14 et le SRS.