Thèse : Léa PERRA – Étude du rôle de CHAC1 dans la modulation de la réponse des cellules épithéliales bronchiques infectées par Pseudomonas aeruginosa dans le contexte de la mucoviscidose

(Équipe Corvol)

Dans la mucoviscidose (CF pour Cystic Fibrosis), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) colonise les voies respiratoires, conduisant à une inflammation chronique de l’épithélium bronchique. Une analyse transcriptomique antérieure nous a permis d’identifier CHAC1 comme un gène différentiellement exprimé entre les cellules épithéliales bronchiques primaires de patients CF et de donneurs sains non-CF, au niveau basal et au cours de l’infection à P. aeruginosa. CHAC1 est une protéine dégradant le glutathion et associée au stress du réticulum endoplasmique et à l’apoptose.
L’objectif principal de ce travail était de comprendre la contribution de CHAC1, en particulier dans la réponse inflammatoire et l’apoptose des cellules épithéliales pulmonaires.
Nous avons donc, dans un premier temps, confirmé que CHAC1 est surexprimé au niveau ARNm dans les cellules épithéliales bronchiques primaires non-CF par rapport aux cellules CF. Nous avons observé que P. aeruginosa et deux de ses facteurs de virulence, le LPS et la flagelline, induisent l’expression de CHAC1 dans les cellules non-CF. L’expression de CHAC1 induite par le LPS est indépendante de PERK mais implique ATF4. De plus, nous avons observé qu’une réduction de l’expression de CHAC1 est associée, après stimulation par du LPS et de la flagelline, à une modulation des marqueurs inflammatoires notamment l’IL-8, l’IL-6, CCL2 et PGE2. Enfin, nous avons montré que P. aeruginosa n’est pas capable d’induire de l’apoptose dans la lignée de cellules épithéliales bronchiques NCI-H292.
Ces résultats suggèrent que CHAC1 est impliqué dans la régulation de l’inflammation des cellules bronchiques au cours de l’infection à P. aeruginosa et la régulation de l’expression de CHAC1 dans les cellules CF pourrait contribuer à la réponse inflammatoire excessive et chronique observée chez les patients atteints de mucoviscidose.